Génétique et prognostic

Notions de génétiques

La Sclérose Tubéreuse est une maladie autosomale (ou autosomique) dominante. Qu’est ce que cela veut dire ? Quels sont les modes de transmission de la maladie ?

Une maladie génétique est dite « autosomale » lorsque le gène muté se trouve sur un chromosome non sexuel (en l’occurrence le chromosome 9 ou 16 pour la STB1 ou STB2). La maladie touche donc autant les garçons que les filles. 

Nous avons tous des paires de chromosomes dans nos cellules et donc deux allèles (ou encore deux versions d’un même gène). Lorsqu’il suffit qu’un seul allèle soit affecté pour que la maladie s’exprime, l’allèle est alors « dominant »; ce qui est la cas pour la Sclérose tubéreuse qui est donc une maladie dite « autosomale dominante ». 

La Sclérose Tubéreuse peut: 

- soit être d’origine familiale (30% des cas environ) si l’un des parents est porteur

- soit résulter d’une néo-mutation (70% des cas environ) lorsque aucun des parents n’est atteint par la maladie.

1- Transmission familiale 

Un des deux parents est porteur et exprime la maladie. La maladie étant « autosomale dominante », il y a donc, selon les lois de la génétique, une chance sur deux pour que l’enfant soit malade de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville si l’autre conjoint ne l’est pas.

Transmission familiale par mode autosomal dominant:

2- Transmission aléatoire ou néo-mutation

2a- Les parents ne présentent pas la maladie. Une mutation spontanée survient, de manière aléatoire et pour des raisons inconnues, dans l’ovule ou le spermatozoïde qui constitueront l’embryon. Il s’agit d’une mutation « de novo » ou de néo-mutation à proprement parler.

2b- Dans des cas moins fréquents et particuliers, il existe toutefois une situation qui est appelée la « mosaïque germinale ». Les parents ne présentent pas la maladie mais l’un des deux est porteur d’une anomalie génétique dans certaines de ses cellules reproductives (spermatozoïdes ou ovocytes). Ces anomalies ne sont pas décelables. Les testicules ou les ovaires présentent alors une population cellulaire double, certaines cellules étant porteuses de l’anomalie génétique alors que d’autres ne le sont pas: c’est ce qu’on appelle la « mosaïque germinale ».

Dans le cas d’un enfant atteint par la maladie lorsque les parents ne le sont pas, il est recommandé d’avoir recours à un conseil génétique pour le reste de la fratrie. Lorsqu’aucun parent n’est atteint et ne présente de symptôme, la probabilité d’avoir un deuxième enfant atteint par la maladie est faible, mais n’est pas nulle. Cette probabilité est estimée par la littérature scientifique à environ 2%. 

Diagnostic génétique de la Sclérose Tubéreuse

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Voies intra-cellulaires mTor 1 & 2- Sclérose Tubéreuse

Actuellement le diagnostic est clinique; il repose sur l’association d’au moins deux signes (cardiaques, cutanés, rénaux, cérébraux, etc.).

Il est recommandé de faire un diagnostic génétique en complément. Ce diagnostic génétique permet de préciser la voie métabolique atteinte de façon prédominante (cf schéma). Les études génétiques des sujets atteints de Sclérose Tubéreuse ont mis en évidence deux gènes à l’origine des troubles. Il s’agit de gènes suppresseurs de tumeurs: STB1 (chromosome 9) et STB2 (chromosome 16) codant respectivement pour l’hamartine et la tubérine avec des conséquences sur les voies mTORC1 et mTORC2.

Selon la littérature médicale récente, plus de 450 mutations pathogènes différentes sont connues pour la STB1 et plus de 1300 pour la STB2. Il n’existe donc pas que quelques mutations possibles et identifiées, mais bien une multitude.

Le diagnostic génétique a pour but de mieux organiser le parcours de soin adapté à l’enfant et de répondre plus précisément aux questions de type risque en cas de paternité ou maternité. 

Quel est le Prognostic pour un enfant atteint de la Sclérose Tubéreuse ?

Les atteintes étant extrêment variées, il est difficile d’établir un prognostic fiable et de prévoir le développement psychomoteur et social d’un enfant atteint par la Sclérose Tubéreuse de Bourneville. Le pronostic pour les personnes ayant une STB dépend de la sévérité des symptômes, qui vont de légères anomalies de la peau à divers degrés de troubles de l’apprentissage, à de l’épilepsie ou à une insuffisance rénale. Par ailleurs, au sein d’une même famille, chaque individu peut être atteint différemment par la maladie. 

Les personnes ayant des symptômes bénins auront une vie normale ou quasi-normale, tandis que les individus atteints de la forme plus sévère peut avoir de graves handicaps. Toutefois, avec des soins médicaux appropriés, la plupart des personnes atteintes de STB peuvent prétendre à une espérance de vie normale.

Une étude clinique portant sur 30 patients STB a affirmé que «… plus le début des crises d’épilepsie se produisait tôt, plus les retards mentaux risquaient d’être importants».

L’identification des mutations de type STB 1 (gène muté sur le chromosome 9) est sensiblement plus fréquente dans les cas familiaux que dans les cas sporadiques. Les mutations STB1 sont identifiées dans seulement 20% à 30% des patients.

La fréquence des mutations de type STB2 (gène muté sur le chromosome 16) est donc plus élevée que celle des mutations de type STB1. Des mutations de type STB2 sont aussi associées à une maladie plus sévère par rapport au type STB1.

Les mutations de type STB2 sont aussi susceptibles de provoquer de plus grandes délétions génomiques.  Aussi, les patients atteints d’anomalies génétiques STB2 sont ils susceptibles d’avoir davantage de symptômes sévères (plus grand nombre de tubers corticaux, épilepsie plus sévère, troubles autistiques, angiomyolipomes….).

Il est fort probable que les patients avec une mutation de type STB2 aient des atteintes rénales plus importantes étant donné la localisation du gène défectueux proche de celui de la polykystose rénale. 

Puis je avoir des enfants si je suis atteint de la Sclérose Tubéreuse ?

Il est évidemment possible d’avoir des enfants lorsque l’on est atteint de la Sclérose Tubéreuse de Bourneville. Toutefois, il faut savoir, que selon les lois de génétique, il existe une chance sur 2 pour que votre enfant soit atteint si votre conjoint ne l’est pas.

Pour les femmes atteintes de STB, il est toujours souhaitable que la grossesse soit anticipée pour la préparer au mieux et éviter certaines complications.